- El Dr. Hugo González, investigador del centro Basal Ciencia y Vida, de la Universidad San Sebastián, estudia las bases biológicas del proceso metastásico: la capacidad de las células tumorales de diseminarse y formar tumores en órganos distantes como el cerebro o hueso.
- Su laboratorio, uno de los más avanzados el mundo en este ámbito, utiliza secuenciamiento genómico y modelos llamados organoides, que permiten prescindir de animales y posibilitan observar la interacción in vitro de células humanas extraídas de tejidos vivos.
- La profunda comprensión de la metástasis, es fundamental para el diseño de aproximaciones terapéuticas que conviertan al cáncer en una condición crónica en las próximas décadas, señala el académico, quien fue portada de la revista Cells con sus investigaciones.
El científico chileno Hugo González –investigador asociado del Centro Basal Ciencia y Vida, de la Universidad San Sebastián– explora los mecanismos biológicos básicos que marcarán el futuro del cáncer en el mundo.
Las exploraciones –realizadas en el Laboratorio de Microambiente Tumoral & Metástasis de la institución– se dan en un escenario marcado por el aumento de la esperanza de vida para los pacientes oncológicos (gracias a las nuevas alternativas terapéuticas disponibles) y el mayor tiempo que esto ofrece a las células tumorales para diseminarse y formar metástasis.
Esto, muchas veces, ocurre varios años después del tratamiento inicial.
Sus investigaciones, que en 2022 fueron destacadas en la portada de la revista CELL, utilizan estudios genómicos a nivel de célula única de tumores metastásicos humanos, con el propósito de entender la biología que opera a ese nivel en los pacientes. https://www.cell.com/cell/pdf/
Tras esta aproximación inicial, hacen estudios detallados en modelos experimentales de ratón y los recién creados “organoides tumorales” a partir de tejidos extraídos de seres humanos vivos para su posterior análisis en un laboratorio.
Su estrategia de trabajo que supone una evolución al uso exclusivo de modelos animales y del que se desprenden consideraciones tanto bioéticas como técnicas: ¿es el modelo ratón la mejor forma de reproducir la enfermedad humana?
“Casi todos los estudios en cáncer se han basado en tratar de comprender el cáncer humano usando modelos como el ratón. Y si bien ha permitido avances importantes, también quizás esa sea la razón por la cual no ha costado tanto encontrar una cura o una estrategia para controlar esta enfermedad”, señala el también profesor adjunto de la Universidad de California en San Francisco, Estados Unidos.
“Aunque los animales de experimentación son cruciales para poder avanzar, es importante recordar que no son una versión pequeña del ser humano y presentan múltiples diferencias y limitaciones. Eso nos ha llevado a explorar nuevos sistemas para reproducir la enfermedad. Y ahí vienen los organoides tumorales, una tecnología que nos permite tomar un tejido fresco desde una cirugía y hacerlo crecer in vitro”.
Actualmente el cáncer es la segunda principal causa de muerte en la población mundial: en 2020 se registraron 20 millones de nuevos casos y 9.7 millones de muertes (de acuerdo a cifras de la Organización Mundial de la Salud para 2022). Los tipos de cáncer más comunes en los hombres son: pulmonar, prostático, colorrectal, estomacal y hepático, y los más comunes entre las mujeres son el mamario, colorrectal, pulmonar, cervical y tiroideo.
El futuro del estudio del cáncer
El uso de organoides en la exploración de las bases biológicas del cáncer podría ser un elemento crucial en el futuro de la enfermedad. El Dr. González piensa que podrían revolucionar el campo porque permitirían tener una comprensión más preciso de la metástasis al ser sistemas que utilizan solo células humanas presentes en los tumores.
Gran parte de las investigaciones que se realizaron en los últimos años se han enfocado en los tumores primarios, y los grupos que indagan los estados posteriores son mucho más reducidos. El laboratorio del centro basal Ciencia y Vida es líder a nivel global en el uso de secuenciamiento de células únicas en metástasis humanas, y proyectan que la incorporación de tecnologías de frontera podría ser clave para sus resultados en los próximos años.
“Hacemos estudios muy profundos para responder preguntas fundamentales de este proceso. Mi hipótesis de largo plazo, en la que llevo años trabajando, es que sabiendo que los tumores humanos son ecosistemas complejos compuestos de diferentes tipos celulares, la única forma de entenderlo es hacerlo en su integridad y con toda su complejidad, y para ello necesitamos desarrollar tecnologías que nos permitan estudiar y modelar dicha complejidad”.
La finalidad de esta aproximación es pesquisar toda la información que ofrecen los tumores humanos y su forma única de comunicarse con el microambiente, conectando la ciencia fundamental con el área clínico-oncológica, gracias a la colaboración con el departamento de neurocirugía de la Universidad de California. Allí pueden obtener muestras del cerebro humano (colonizado por células metastásicas), minutos después de una cirugía.
“Lo que nos interesa descifrar es el lenguaje que utilizan las células para comunicarse en sus ecosistemas, que sabemos que no solo son mutaciones, para seguir persistiendo y colonizando, a veces muchos años después de que el cáncer parecía esfumado. La tecnología nos da la oportunidad de obtener nueva capas de resolución, y eventualmente vamos a llegar a un punto donde podamos proponer estrategias para detener estos procesos”, resume el científico chileno.
Metástasis e inactividad
Típicamente en el estado IV del cáncer, la metástasis, el proceso por el cual las células tumorales se diseminan desde un lugar primario a un órgano secundario, y es en más de un 90 por ciento la causa de muertes de los individuos diagnosticados.
En este mecanismo, las células tumorales viajan por el cuerpo a través de la sangre o el sistema linfático para formar un tumor metastásico en otros órganos o tejidos. El nuevo tumor es una prolongación del tumor original, pero en una zona diferente: por ejemplo, un cáncer de mama se disemina para generar daños en el cerebro, los huesos o el hígado.
Una vez que las células tumorales arriban a otro órgano, no crecen inmediatamente, sino que entran en un estado de “dormancy” o inactividad. Es decir, se produce la diseminación, pero no el tumor… por el momento, detalla el especialista.
“Dormancy es el proceso por el cual una célula arriba a un tejido distante. Por ejemplo, un cáncer colorrectal que llega al pulmón. Entonces, la célula está ahí, pero no hay formación de masa tumoral. La célula se encuentra allí, uno las puede ver pero no forma el tumor. Tampoco mueren y el sistema inmune las puede eliminar. Están durmiendo. Es un proceso bien oscuro, que aún no entendemos bien cómo ocurre”.
Aunque existen diversas teorías que intentan caracterizar este mecanismo, sí hay algo claro: lo que la célula está haciendo es esperar que se establezcan las mejores condiciones para volver a crecer. Para el científico nacional, la expectativa de hacer del cáncer una enfermedad sin un pronóstico mortal -mas no curable- podría asociarse con la comprensión del fenómeno de inactividad y la posibilidad de controlar la activación metastásica de las células.
“Es como tirar una semilla en el desierto: no va a crecer hasta que venga la lluvia. Pueden quedar “encapsuladas” por años. Si pudiéramos tener pacientes en los que estas células se diseminen, pero sin formar tumores metastásicos, el escenario sería ideal. Es probable que detener este proceso en el futuro nos lleve a dejar de considerar el cáncer como la principal causa de mortalidad en el mundo”, afirma el Dr. González.
El laboratorio que lidera este investigador chileno en el centro basal Ciencia y Vida –entidad perteneciente a la red de centros de la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo (ANID)– es una referencia mundial en la comprensión biológica de la metástasis a través del uso de secuenciamiento genómico y la observación en tejidos humanos.
Para sus exploraciones, su equipo está integrado por especialistas del área científica y también dispone de capacidades en el ámbito del análisis de ciencia de datos para validar las experimentaciones.
¿Es posible curar el cáncer?
La metástasis es un indicador crucial para el pronóstico del cáncer: aquellos pacientes que no la desarrollan por lo general tienen una mejor expectativa. Pero una vez que las células se diseminan y forman tumores en órganos distantes se provocan diversas manifestaciones sistémicas y eventualmente la muerte.
La investigación del Dr. Hugo González aspira a entender en un nivel básico qué condiciones se tienen que dar para que los tumores ocurran, utilizando como modelo de experimentación principalmente el cáncer de mamas (aunque no es el único).
“Lo que hacemos es estudiar procesos celulares que están presentes en tumores metastásicos humanos”, precisa el investigador. Gracias al uso de tecnologías de secuenciamiento –en particular la denominada “secuenciamiento de célula única”– pueden diseccionar las múltiples poblaciones que integran un tumor. Los diversos tipos de células que conviven en un ecosistema estableciendo interacciones aún no del todo conocidas.
En cánceres como el cerebral, al hígado u óseo, un mínimo porcentaje sobrevive más de dos años. Muchos trabajos se han enfocado en estudiar los genes de la célula tumoral, sus mutaciones, y cómo esto aumenta su agresividad. Pero el interés del laboratorio del profesor adjunto de la Universidad de California en San Francisco también apunta a observar qué ocurre en el microambiente y la relación entre la célula tumoral con la respuesta inmune o los tejidos.
“Por ejemplo, cuando una célula tumoral migra de un tejido mamario al cerebro, tiene que comunicarse con las células de esa región: neuronas y glías, porque es un colonizador que llegar a un terreno nuevo y tiene que encontrar la forma primero de sobrevivir y luego de expandirse y ocupar espacio. Esos procesos de comunicación son poco conocidos y podrían explicar por qué las células tumorales son tan resistentes como para persistir por hasta 15 o 20 años y allí desarrollar la metástasis”.
Para el científico, esta capacidad “es tan interesante como trágica”: pueden persistir y ser agresivas, resistiendo quimioterapias o radioterapias, para luego reaparecer en lo que en términos clínicos se conoce como la recurrencia de la enfermedad (esto explica la necesidad de que un paciente deba chequearse de forma permanente una vez que superó la crisis inicial). La metástasis es la causa de muerte en más del 90 por ciento de los casos.
“Si pudiéramos controlar la metástasis, los pacientes ya no morirían”, plantea el académico.
“Hasta ahora, hemos sido capaces de identificar diversos programas y tipos celulares dentro del tumor. Aunque se ven muy parecidas, no son exactamente iguales, y estamos tratando de entender esa complejidad. El genoma humano tiene más de 20 mil genes, que coexisten dentro de una célula siguiendo ciertas reglas y patrones, nosotros utilizamos técnicas de secuencia de ARN de célula única y también estudios epigenéticos para obtener esta información y tratar de entender que ocurre a ese nivel”.
El investigador proyecta que en los próximos 30 o 50 años, el cáncer podría convertirse en una enfermedad crónica, similar a una artritis: una condición que las personas pueden padecer, pero que no causa su muerte, teniendo una adecuada adherencia a tratamiento. Y es que la complejidad de encontrar una cura contra el cáncer también choca con el aumento de la expectativa de vida de las personas. Más tiempo para que las células tumorales persistentes en zonas alejadas del tumor original esperen por el escenario ideal para actuar.
«Personalmente, no creo que podamos encontrar una cura para el cáncer. Por una sencilla razón: cuando las células comienzan a acumular mutaciones, entran en un estado de inestabilidad genómica, y tienden a acumular más y más mutaciones. A menos que encontremos alguna forma de marcar específicamente todo lo tumoral, lo que es casi imposible de hacer, y no lo normal, no veo cómo podemos eliminar. Pero eso no significa que no podamos controlarlo”, concluye el científico chileno (Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).
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