- Esta condición genética, que causa problemas en el desarrollo y en el sistema nervioso, se da en uno en cada diez mil o 15 mil nacimientos de mujeres vivas y sus pacientes tienen una esperanza de vida de no más de 15 años en los casos más severos.
- Sofía Rodríguez, investigadora joven del Centro Basal Ciencia & Vida de la Universidad San Sebastián, logró el reconocimiento del mejor póster en la conferencia organizada por la Sociedad Internacional de Biología Computacional (ISCB), en Montreal, Canadá.
- Utilizando herramientas bioinformáticas, entre ellas la observación de células únicas y la transcriptómica, la actual estudiante de doctorado intenta descifrar la trayectoria temporal de la patología y su profunda complejidad molecular, según explica.
La joven investigadora del Centro Basal Ciencia & Vida, de la Universidad San Sebastián, Sofía Rodriguez, obtuvo el premio al mejor póster en un congreso internacional de biología computacional, con los resultados de sus estudios sobre el síndrome de Rett.
Esta enfermedad rara, incurable y de origen genético se diagnostica principalmente en niñas de entre seis y 24 meses de edad, afectando su desarrollo neurológico y sistema nervioso, y ocasionando consecuencias durante toda su vida; entre ellas, la pérdida del habla, problemas de equilibrio y dificultades de aprendizaje.
De acuerdo a datos proporcionados por la Fundación Caminamos por Ellos y Ellas, que agrupa a padres de pacientes con el trastorno, en Chile podrían haber entre 500 y 850 personas diagnosticadas.
De formación biotecnóloga, Rodríguez es actualmente estudiante del doctorado de Biología Computacional del Centro e integrante del laboratorio dirigido por el Dr. Alberto Martín. Su trabajo comenzó en el desarrollo de su tesis de pregrado, motivada por la complejidad molecular que involucra esta condición, todavía incurable.
Su participación en el Congreso del Student Council de la Sociedad Internacional de Biología Computacional (ISCB, en su versión para estudiantes de doctorado y postdoctorado), celebrado en Montreal, Canadá, le permitió exponer ante científicos de todo el mundo sus investigaciones acerca de la regulación de los genes en una enfermedad que se detecta en uno en cada diez mil nacimiento de individuos vivos.
La bioinformática chilena señaló que su principal interés es la comprensión de las etapas finales del trastorno, denominadas 3 y 4, y que están típicamente asociadas con daños irreversibles en las y los pacientes (un cinco por ciento de los casos se presenta en individuos de sexo masculino) y un mayor riesgo de muerte. En los casos más severos, la esperanza es menor a 15 años en promedio.
“Las enfermedades raras, donde la cantidad de pacientes es menor y tampoco existen muchos modelos de investigación, no son un área muy popular de estudio. En este sentido, considero que el valor de los datos y la profundidad de los hallazgos que uno puede llegar a generar tienen una importancia invaluable”, afirma Rodríguez.
El síndrome de Rett es un trastorno neurológico que dificulta la manera en que el cerebro se desarrolla, provocando la pérdida progresiva de las capacidades motoras y del habla. Los bebés que tienen la patología evolucionan de forma normal durante sus primeros seis meses de vida. Sin embargo, luego de este período, pierden habilidades ya adquiridas, tales como gatear, caminar, comunicarse o usar las manos.
El póster presentado por la científica nacional en Canadá reveló que ciertos mecanismos regulatorios que controlan la actividad de los genes no funcionan correctamente en las células nerviosas del cerebro (neuronas) y que, al mismo tiempo, hay un grupo de genes que estarían regulando el gen MECP2, implicado en la aparición del trastorno, en las neuronas gabaérgicas, un tipo de célula que utiliza la dopamina como neurotransmisor.
Un póster es una forma de exponer la información que resulta de una investigación académica, en este caso, una tesis de pregrado. Suele ser presentado por un individuo o grupo de investigadores en un congreso o conferencia con un enfoque académico. El equipo que firmó el trabajo estuvo compuesto por Camilo Villamán, de la Universidad Mayor; Mauricio Sáez, de la Universidad de Talca; y Alberto Martin, investigador asociado del Centro Basal Ciencia & Vida y profesor del Doctorado en Biología Computacional de la USS.
El síndrome de Rett
Con el paso del tiempo, las niñas y niños con síndrome de Rett van teniendo cada vez más problemas para usar los músculos que controlan el movimiento, la coordinación y la comunicación. La enfermedad también puede provocar convulsiones y discapacidades mentales. Movimientos inusuales de las manos, como las palmadas o el frotamiento repetitivo, sustituyen el uso intencionado de estas extremidades. Sigue siendo una patología incurable, aunque se están evaluando alternativas terapéuticas.
El tratamiento actual más extendido consiste en mejorar el movimiento y la comunicación, tratar las convulsiones, y brindarles atención médica y apoyo a los niños y adultos con la condición, y a sus familias. En sus fases iniciales, los síntomas y su gravedad pueden variar mucho de un paciente a otro. Los cambios más marcados generalmente se observan entre los 12 y 18 meses de edad, durante un período de semanas o meses.
Del mismo modo, la patología se caracteriza por una enorme variabilidad en la sintomatología, algo que supone un aspecto de interés para este equipo de científicos chilenos, lo que se reflejó en el paper premiado, que propone un análisis detallado de cómo se regulan los genes en las células individuales, revelando un sistema de genes que podrían controlar el desarrollo de esta enfermedad.
La doctora en biología computacional en formación explica que el síndrome de Rett es un trastorno “monocrosomal” o “monogénico”; es decir, ocurre por una mutación que afecta eventualmente a dos genes, aunque ambos se ubican en el cromosoma X. Esta alteración se registra en la mayoría de los casos por la ausencia de un regulador transcripcional llamado “MCP2” (la regulación de la transcripción es un proceso esencial para los organismos vivos, es el medio por el cual una célula gestiona la conversión de ADN en ARN).
“Cuando tienes dos copias de un cromosoma X, como no puedes tener ambas activas al mismo tiempo, los genes se comienzan a prender y apagar aleatoriamente en cada una de ellas, hasta que solo queda uno prendido. De ese fenómeno resulta que el síndrome de Rett tiene una variedad asintomática, donde hay pacientes que son totalmente asintomáticos y que han vivido toda su vida sin saber que lo portan; mientras otros tienen una variante mucho más severa del fenotipo y que fallecen antes de los diez años de edad”.
Sus investigaciones han evolucionado desde el año 2021 con foco en distintas capas de análisis, utilizando una metodología llamada “análisis de célula única” y el uso de datos obtenidos a partir de repositorios de acceso público. A través de este enfoque, Sofía Rodríguez hace un perfil de la transcripción de una muestra de un tejido de un paciente con la enfermedad, que va desde las cinco mil a las 20 mil células. Estas son observadas individualmente, en función de diversos parámetros, tales como su interacción, distribución y desarrollo.
Luego viene una segunda capa de análisis, más especializado, en la que se realiza un cálculo de la trayectoria o el curso de la enfermedad, organizando cada célula dependiendo de cuál se encuentra en un punto de desarrollo más temprano del trastorno en relación a otra. Y finalmente viene una tercera derivada, basada en un llamado “booleano”, proveniente de la teoría de conjuntos y el álgebra booleana, con el objetivo de validar la información recopilada en las fases anteriores.
“El modelo de estudio que estoy utilizando está generado a través de muestras post mortem de un paciente con síndrome de Rett y que estuvo disponible públicamente. El equipo que la desarrolló no realizó análisis de biología computacional de sus datos, sino que generan modelos para distintas condiciones y validan en su laboratorio qué tan viables son. Esto nos dio una base robusta para elaborar nuestros sets de datos”, destaca la bioinformática del Centro Basal Ciencia & Vida.
Creado a partir de muestras de pacientes que murieron como consecuencia de la enfermedad, este modelo difiere de los clásicos enfoques para el estudio del síndrome de Rett: permite analizar el desarrollo de la condición a nivel celular, comparando un escenario patológico con uno saludable, pero en tejidos de seres humanos. Históricamente, pese a que la mayor incidencia se da en niñas, las investigaciones se llevaron a cabo en modelos animales masculinos. Este modelo se denomina “organoide”, una versión miniaturizada y simplificada de un órgano producido in vitro en tres dimensiones que muestra una microanatomía realista.
Contribución al campo
El síndrome de Rett suele dividirse en cuatro etapas. La primera de ellas comienza durante los meses iniciales de vida: los síntomas suelen pasar desapercibidos durante este período, típicamente entre los seis y los 18 meses, y que se puede extender por unos meses. Un menor contacto visual o la pérdida de interés en juguetes, sumado a retrasos en sentarse o gatear, suponen señales de alerta.
Entre los uno y los cuatro años de edad, los niños dejan de realizar actividades que antes sí hacían, un proceso (etapa dos) que se desarrolla de forma gradual, en semanas o meses. Algunas manifestaciones son el retraso en el crecimiento de la cabeza, movimientos anormales de las manos, hiperventilación, gritos o llanto sin motivo aparente, problemas de movimiento y de coordinación, y pérdida de la interacción social y la comunicación.
Una vez se da paso a la tercera fase, se entra en un período conocido como de “meseta”: arranca entre los dos y los diez años, pero puede extenderse hasta la edad adulta. Si bien los problemas de movimiento continúan, el comportamiento puede mejorar ligeramente, hay menos llanto e irritabilidad, y puede haber alguna mejora en el uso de las manos y en la comunicación.
La transición entre las etapas tres y cuatro es el principal objeto de estudio de Sofía Rodríguez. El último tramo de la condición se conoce como deterioro tardío y también puede durar décadas: se reduce la movilidad, la musculatura se debilita, se registran contracturas articulares y escoliosis. “Es en esta parte donde ocurre la muerte de los pacientes, principalmente por asfixia y debido a dos causas: la pérdida de la habilidad de tragar por esta disfunción motriz o derechamente pierden la capacidad de respirar”.
“Esta es la parte que más me intriga del síndrome, aunque la mayor parte de las investigaciones se enfocan en las etapas tempranas. Hay muy poco que se haya hecho por los pacientes que ya están en fase tres o cuatro, donde más se requiere de alternativas terapéuticas y no solo tratamientos paliativos. Todavía no conocemos a fondo cómo funciona la enfermedad y este silenciamiento del cromosoma X por este gen afectado y que es un regulador transcripcional”.
La bioinformática de la USS expone que se trata de un trastorno muy heterogéneo y como una enorme cascada de eventos, cuyo entendimiento es, en las etapas avanzadas, aún muy limitado. El uso del método de célula única permite preservar esa heterogeneidad de los tejidos y, en complemento con el análisis de redes regulatorias, intentar detectar mecanismos o alteraciones que puedan ser de relevancia, concluye la investigadora.
“Mi propósito es contribuir a entender cómo funciona la fase cuatro, el síndrome de Rett en pacientes más avanzados o que derechamente pueda tener algún impacto terapéutico, especialmente para los pacientes que están en la transición de las etapas finales. Comprender estos mecanismos puede ayudar a que otros equipos científicos en el futuro puedan desarrollar nuevas terapias enfocadas a estos posibles blancos que se están proponiendo” (Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).
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